人类进化以来就陷入了与最大的传染性敌人——疟疾的斗争中。这种由疟原虫引起并通过蚊虫叮咬传播的疾病，大约每两分钟就会杀死一名儿童。在2016年，91个国家（大多数在撒哈拉以南非洲地区）中估计有2.16亿疟疾病例，比上一年增加了500万例。
在历史长河中，人类没有抗疟疾药物、蚊帐甚至对疟疾的基本起因都不了解。在与疟疾激烈的抗争中，可以生存的一种方式是让自身发生改变以抵抗病原体。数千年来，人类基因组中随机出现的变化无意中降低了感染疟疾的风险并提供了生存优势，这意味着这些遗传差异在人群中变得更加突出。今天，世界上特定地区的人们携带着来自古老疟疾战争的重要遗传标记。红细胞就是重要的例子。
红细胞
红细胞是一种特殊的细胞。血红蛋白分子中的铁与氧气结合，将其从肺部和心脏运送到身体的每个组织。红细胞的形状很独特——双凹面圆盘，这使得它可以改变自己的形状，挤入最小的血管输送氧气。
红血球独特的形状有助于输送氧气
但红细胞也可以成为疟疾寄生虫的乐园。这些寄生虫在感染期间生长，增殖，然后从细胞中爆发，不仅损害受感染的红细胞，还损害未受感染的其他细胞。受损的红细胞不能在血液循环中承担输送氧气的功能，会导致贫血（血红蛋白水平低），使人感到虚弱、疲倦和昏昏欲睡。在严重的情况下，还可能致死。
疟疾刺激人类改变红细胞以保护自己免受感染。几乎红细胞的每个部分，从细胞膜到具有输送氧气作用的珠蛋白，都发生了遗传变化，以帮助人类在疟疾中幸存下来。
镰状血红蛋白和地中海贫血
最重要的变化发生在血红蛋白分子本身。每一个血红蛋白分子由2对珠蛋白分子（2个α亚基和2个β亚基）和四分子亚铁血红素组成。在疟疾肆虐的地区，珠蛋白基因都发生了变化。
1个珠蛋白β亚基发生序列变化，并由此引发的蛋白结构改变，导致了镰状血红蛋白（HbS）的出现。镰状血红蛋白携带者的血细胞计数差异不大，且没有任何症状。但他们对疟疾的易感性降低了大约30%，这是一种非常重要的保护措施。
镰刀状红细胞
这为生活在疟疾多发环境中的儿童提供了巨大的优势。所有镰状血红蛋白病例均由在疟疾感染高压下发生相同的遗传变化引起。在非洲、印度和中东的不同地区，类似进化至少出现了五次。这些地区的人们或者他们的后代，仍然携带突变基因。大约10%的非洲裔美国人是镰状细胞特征的携带者。印度、东地中海、加勒比和中东裔的人也可能受到影响。
虽然1个β亚基发生序列变化而导致的镰状血红蛋白没有症状，但是两个β珠蛋白都出现序列变化时，会出现改变生命的遗传状况，即镰状细胞性贫血。此时的红细胞容易变得僵硬，像镰刀的形状。这会影响血液流动，并可能导致不可预测的疼痛、器官损伤甚至中风。
部分或全部α/β珠蛋白基因的缺失会导致地中海贫血。携带者通常是完全健康的，除了在进行血液检查时可检测到的无症状性贫血。这被认为可能是亚洲、太平洋和中东部分地区轻度贫血的主要原因之一。
就像镰状细胞突变一样，地中海贫血可以防止疟疾寄生虫的入侵。但两个β珠蛋白缺失的人会患有严重的贫血症，可能需要终身输血才能存活。α珠蛋白基因缺失的后果更多变。但是当两个α珠蛋白基因都缺失时，婴儿通常在子宫内会出现严重的贫血症，甚至不能存活到出生。
红细胞膜
Duffy蛋白是红细胞膜上的一种受体蛋白质，间日疟原虫（疟疾的第二大常见原因）可以通过该蛋白质进入细胞。Duffy蛋白也发生了进化。
几乎所有西非人口和超过一半的非洲人的红细胞中，该基因没有活性。这意味着他们的红细胞对间日疟原虫入侵具有抗性。
红细胞膜的其他变化也可以预防疟疾。生活在巴布亚新几内亚和太平洋其他地区的人，他们的红细胞表面类似于早餐麦片，有一两条水平条纹。这种通常无症状的病症被称为东南亚卵形红细胞症。它是由于决定红细胞结构的蛋白发生突变引起的，会使红细胞的其余部分比正常情况更加僵硬，能够抵抗疟疾寄生虫入侵。
红细胞为保护人类免受疟疾感染而进化的新机制仍在被发现。影响全世界数亿儿童和妇女的缺铁性贫血主要被认为是由于铁营养摄入不足而导致的。现在它似乎可以保护红细胞免受疟疾寄生虫入侵。许多研究表明，缺铁儿童患疟疾的风险降低。这意味着改善身体铁含量（例如补铁）可能会使儿童更易受疟疾感染。
疟疾正在反击
近年来，人类进化得到了科学发展的助力。有效的抗疟疾药物、经过杀虫剂处理的蚊帐，以及能够在几分钟内诊断出疟疾病例的快速检测，这些都有所帮助。
但有证据表明，寄生虫及其蚊子寄主正在不断进化以赢回优势。例如，几乎所有的恶性疟原虫都对第一种抗疟疾药物氯喹（Chloroquine）产生抗药性。
现在，多种抗药性寄生虫统治东南亚部分地区，尤其是靠近泰缅边境。在这里，出现了对重要抗疟药如甲氟喹（Mefloquine）和青蒿素（Artermisinin，多种有效药物的核心结构成分）的抗性。
更巧妙的是，寄生虫开始删除快速检测所依赖的HRP2蛋白来躲过快速诊断测试。通过这种方式，寄生虫可以继续在没有接受抗疟疾药物治疗的宿主中生存和传播。
在世界各地都被发现的按蚊（Anopheles Mosquito）是传播疟疾的重要途径，有研究发现它们正在学习在晚上早些时候叮咬人类，而不是人们熟睡时，以破坏蚊帐提供的保护。
所以，人类与疟疾的战斗还没结束。最古老的敌人仍在旁伺机反扑，并继续成为一个强大的对手。
